疫苗难问世丙肝疫苗研发难在哪儿

2020年诺贝尔生理学或医学奖颁发给3位“发现丙型肝炎病毒”的科学家，让长期“低调”的丙肝病毒狠狠刷了一次屏。

很多人这才意识到，已被发现30多年的丙型肝炎，至今竟然没有疫苗上市。

“事实上，3位诺奖得主之一的迈克尔·霍顿多年来一直在为研发丙肝疫苗而奋斗，但革命尚未成功。”中国科学院上海巴斯德研究所研究员钟劲在接受《中国科学报》专访时表示，丙肝病毒的四大特征导致疫苗难以问世。

病毒四大特征

导致疫苗难问世

《中国科学报》：

在肝炎病毒的“大家庭”里，甲肝、乙肝和戊肝都早有疫苗，为何丙肝疫苗迟迟不能问世?

钟劲：

一个重要原因在于丙肝病毒基因组的多变性。丙肝病毒存在7种不同的基因型和多达67种亚型, 基因型之间的核苷酸差异度高达30%~35%。相比之下，乙肝病毒不同基因型之间的差异仅有8%左右。而且，作为一种RNA病毒，丙肝病毒编码的RNA聚合酶缺乏校正功能、错配率高。与此同时，这种病毒对突变的容忍率还很高，同样程度的基因变异可能会让其他病毒无法存活、复制，但对丙肝病毒却没有影响。这些因素都导致丙肝病毒成为一个“变化多端”的病毒。

当前已上市的甲肝、乙肝、戊肝预防性疫苗都是单价疫苗, 能有效预防病毒所有基因型的感染，但一种疫苗恐怕很难覆盖所有基因型的丙肝病毒。因此，要么找到保守的病毒表位作为疫苗靶点，要么就像宫颈癌(HPV)疫苗那样，发展多价疫苗。

《中国科学报》：

开发疫苗时，人们最容易想到的是灭活疫苗和减毒疫苗。针对丙肝的灭活或减毒疫苗开发为什么没能成功?

钟劲：

这就要说到丙肝病毒一种很神秘也很特别的特点了。丙肝病毒的体外细胞培养非常困难。因为这个特性，在上世纪70年代哈维·奥尔特发现“非甲非乙肝炎”后，十几年间都没能成功分离出丙肝病毒。最后，霍顿开创性地运用分子生物学的方法，克隆出了这种新型病毒。也正是因为这个特点，人们难以依靠细胞培养的方法获取大量病毒颗粒，从而制造出符合需求的灭活或减毒疫苗，更难扩大到商业生产的规模。

《中国科学报》：

从病毒感染特性来看，丙肝疫苗有可能研发成功吗?

钟劲：

疫苗其实是模拟自然感染的过程，激活人体的免疫系统。一种病毒的疫苗研发难度和这种病毒的自然清除率息息相关。

在肝炎里，甲肝和戊肝都不能造成慢性感染，患者经过急性感染期后，自身就能将病毒消除掉。成年乙肝患者中，只有5%~10%会转化为慢性感染者。但丙肝病毒感染者中，只有20%~40%能自然清除病毒，其余人则会遭受持续终身的慢性化感染。这就决定了丙肝的疫苗研发比较困难。

丙肝疫苗的研发虽然比其他几种肝炎疫苗困难，但远远达不到艾滋病疫苗那样的“地狱级”难度。只要有一部分患者能自然清除病毒，就意味着我们仍有希望激活人体的免疫潜能，对抗这种病毒。

《中国科学报》：

除了变化多端、不好培养、难以清除外，丙肝病毒还有其他特征导致疫苗如此“难产”吗?

钟劲：

真的有，即动物感染模型难以建立。动物感染模型是丙肝疫苗研发非常重要的工具，但是丙肝病毒的自然宿主很单一，只有人类和黑猩猩能感染。

由于动物伦理的争议，2013年美国国立卫生研究院宣布停止使用黑猩猩作为实验动物，让相关动物实验很难开展。目前人们只能用基因编辑小鼠模型等开展研究工作，但是这些动物模型普遍不够理想。

相比之下，戊肝等病毒因为能感染多种不同动物，实验动物模型比较容易建立。虽然乙肝病毒也只能感染人和黑猩猩，但乙肝疫苗研发较早，在黑猩猩身上做过一些动物实验。此外，鸭子等动物也能感染与人乙肝病毒相似的病毒，也可以用来做动物实验。